Sébastien Calvignac-Spencer studierte Biologie an der Universität Toulouse und der Universität Lyon, wo er 2007 promoviert wurde. Er kam 2010 als stellvertretender Leiter in die Gruppe von Fabian Leendertz ans RKI. Dort leitete er die Arbeitsgruppe zum Thema virale Evolution. Seit 2023 ist er Leiter der Abteilung Evolution von Krankheitserregern des Helmholtz-Instituts für One Health und Professor für Evolution von Krankheitserregern an der Universität Greifswald.

In seiner Forschung nutzt er die evolutionäre Genetik, um die komplexen Ursprünge von menschlichen und tierischen Krankheitserregern über große Zeiträume hinweg zu untersuchen - von aufkommenden Atemwegsviren des letzten Jahrhunderts wie dem Influenzavirus von 1918 bis hin zu langjährigen Begleitern der menschlichen Abstammung wie Herpes-Simplex-Viren. Er hat auch ein starkes Interesse daran, technische Grenzen auszuloten und neue Instrumente zu entwickeln. Mit seiner Arbeit leistete er Pionierarbeit bei der Verwendung wirbelloser Tiere als DNA-Probenehmer und weckte in jüngster Zeit das Interesse an alten, in Formalin fixierten Proben - sein Labor hat das bisher älteste Genom eines RNA-Virus, das den Menschen infiziert, aus einem Masernfall von 1912 gewonnen.

Sébastien Calvignac-Spencer ist Mitherausgeber mehrerer Fachzeitschriften (Virus Genes, Evolution, Medicine and Public Health, Molecular Ecology und Molecular Ecology Resources) und derzeit Vorsitzender der Polyomaviridae Studiengruppe des International Committee on Taxonomy of Viruses.