Sébastien Calvignac-Spencer a étudié la biologie à l'Université de Toulouse et à l'Université de Lyon, où il a obtenu son doctorat en 2007. Il a rejoint le groupe de Fabian Leendertz au Robert Koch Institute en 2010 en tant que chef adjoint. Il y a ensuite dirigé un groupe de travail sur l'évolution virale. En 2023, il devient chef du département d'évolution des pathogènes du Helmholtz Institute for One Health et professeur d'évolution des pathogènes à l'Université de Greifswald.

Ses recherches utilisent la génomique évolutive pour déterminer l'origine des agents pathogènes humains et animaux, des virus respiratoires émergents du siècle dernier, tels que le virus de la grippe de 1918, aux compagnons de longue date de la lignée humaine, tels que les virus de l'herpès simplex.

Il s'intéresse également de près à l'exploration des limites techniques et au développement de nouveaux outils. Ses travaux ont été les premiers à utiliser des invertébrés comme échantillonneurs d'ADN de vertébrés et, plus récemment, ont ravivé l'intérêt pour les spécimens historiques fixés dans le formol. Son laboratoire a généré le plus ancien génome de virus à ARN infectant l'homme à ce jour, provenant d'un cas de rougeole datant de 1912.

Sébastien Calvignac-Spencer est éditeur-associé de plusieurs journaux (Virus Genes, Evolution, Medicine and Public Health, Molecular Ecology et Molecular Ecology Resources) et dirige le groupe d'étude sur les polyomavirus de l'International Committee on Taxonomy of Viruses